ST1936, un nuovo agonista dei recettori 5-HT6: effetti sulla trasmissione dopaminergica e sulla dostribuzione del pERK nel Nucleo Accumbens Shell e Core e nella corteccia prefrontale del ratto

La funzione del recettore 5‐HT6, uno fra gli ultimi scoperti della superfamiglia dei recettori serotoninergici, è ampiamente sconosciuta e ciò è dovuto alla limitata conoscenza del loro meccanismo di trasduzione, alla mancanza di agonisti pieni attivi a livello centrale e all’inconsistenza degli effetti farmacologici e eurochimici degli antagonisti. Recentemente è stato reso disponibile un nuovo agonista pieno, ST1936, con affinità nanomolare per il recettore 5‐HT6. Riportiamo l’effetto acuto di ST1936 sul dializzato di dopamina (DA) e noradrenalina (NA) nella corteccia prefrontale (PFCX), nel nucleus accumbens (Acb), shell e core, e sull’espressione di phospho‐Extracellular signal Regulated Kinase (pERK) nelle stesse aree, come dimostrato con l’immunoistochimica. Riportiamo inoltre l’effetto di ST1936 quando somministrato in modo contingente da parte del ratto nel paradigma sperimentale di self‐administration (SA). La somministrazione sistemica acuta di ST1936 aumenta in modo dose‐dipendente il dializzato di DA, NA nella PFCX e nella AcbSh e in minor misura nel AcbC; questi effetti sono prevenuti per somministrazione istemica di due diversi antagonisti del recettore 5‐HT6. ST1936 aumenta anche il numero di neuroni pERK‐positivi nella corteccia prelimbica (PrL) e nella porzione mediale e intermedia della AcbSh ma non nella corteccia infralimbica (IL) e nel AcbC. Questi effetti sono prevenuti per somministrazione sistemica dell’antagonista selettivo dei recettori D1 SCH39166. ST1936 risulta capace di sostenere nel ratto un comportamento di SA, per via endovenosa. La risposta di autosomministrazione è ridotta significativamente per pretrattamento sistemico con antagonisti del recettore 5‐HT6. Queste proprietà di ST1936 suggeriscono che il recettore 5‐HT6 controlli l’attività dei neuroni dopaminergici e noradrenergici che proiettano alla PFCX e al Acb.