Preparation, development and evaluation of novel drug delivery systems for colon targeting

Il direzionamento di farmaci al colon sta assumendo un ruolo sempre più importante non solo per il targeting di farmaci usati nel trattamento di patologie del colon ma anche come sito per l’assorbimento e raggiungimento sistemico di proteine. Lo scopo di questo lavoro è stato quello di preparare diversi sistemi per il direzionamento al colon di due farmaci modello usati nel trattamento di patologie del colon: l’acido 5-amminosalicilico (5-ASA) e il metronidazolo (MTZ). Per la preparazione di questi sistemi sono stati scelti sistemi pH-dipendent ed enzima-dipendenti. Sistemi pH-dipendenti sono stati preparati con il 5-ASA. N-Succinyl-chitosano (SucCH) è stato usato come carrier grazie alle sue favorevoli proprietà per il direzionamento al colon. Sono stati preparati vari sistemi matriciali con il 5-ASA, chitosano e N-Succinyl-chitosano con e senza ciclodestrina, con lo scopo di valutare l’influenza della presenza della ciclodestrina nelle varie formulazioni. Infine sono state preparate microparticelle di 5-ASA e SucCH. Tutti i sistemi sono stati caratterizzati e sono stati effettuati studi di rigonfiamento e di rilascio, studi di mucoadesione e studi in vivo usando il modello di colite indotta da TNBS in ratti. Sistemi enzima-dipendenti sono stati preparati con il metronidazolo attraverso la sintesi di profarmaci del MTZ, legando covalentemente il farmaco alla α-, β- e γ-ciclodestrina e al chitosano. Tutti i profarmaci sono stati caratterizzati e sono stati effettuati studi di stabilità in vitro e studi di rilascio del farmaco ex vivo con il contenuto del cieco e del colon di ratti. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Colon specific drug delivery has gained increased importance not only for drug delivery in the treatment of local colonic diseases but also as potential site for the systemic delivery of therapeutic peptides and proteins. The aim of this work was to develop different colon specific delivery systems by using two model drugs for the treatment of colon diseases: 5-aminosalicylic acid (5-ASA) and metronidazole (MTZ). Two different types of colon drug delivery systems were chosen: enzyme-dependent system and pH-dependent system. Different 5-ASA pH-dependent systems were developed for the treatment of IBD. N-Succinyl-chitosan was chosen as carrier system because it presents favorable properties for the delivery of drugs to the colon. 5-ASA loaded N-Succinyl-chitosan and chitosan matrices were prepared. β-cyclodextrin (CD) were loaded into the polymers and the influence of CD on the system characteristics was studied. 5-ASA loaded N-Succinyl-chitosan microparticles were also prepared. These systems were chemically and analytically characterized; in vitro swelling and release studies were performed, finally mucodhesion and in vivo studies using TNBS colitis rat model were carried out. Macromolecular prodrugs of MTZ and α-, β- and γ-cyclodextrin or chitosan (CHT) were prepared by linking the drug with a covalent bond to the macromolecule (CD or CHT). All the prodrugs were chemically and analytically characterized. In vitro stability and ex vivo release studies were performed to investigate their usefulness as colon delivery systems.