Carenza congenita di alfa 1 antitripsina. Una malattia rara o raramente diagnosticata?

II test di laboratorio stanno assumendo un’importanza sempre maggiore nella pratica clinica poiché sono spesso determinanti per orientare il percorso diagnostico e per scegliere e monitorare una corretta terapia. La possibilità di poter utilizzare test molecolari ha inoltre dato un nuovo risalto a test routinari di laboratorio che erano stati in parte sottovalutati. L’esempio che riportiamo in questa nota riguarda la diagnosi di una malattia metabolica, considerata rara, che è associata a diversi tipi di patologie soprattutto polmonari ed epatiche: la carenza congenita di alfa 1 antitripsina. L’Alfa-1-AntiTripsina (AAT) è una glicoproteina serica del peso di 52 KD, la cui concentrazione va normalmente dai 100 ai 130 mg/dl e costituisce più del 90% della banda delle alfa-1-globuline in un normale protidogramma elettroforetico. È una proteina della fase acuta appartenente alla famiglia delle Serpine («Serine Protease Inihbitors »), ovvero proteine che inibiscono le serino proteasi. L’azione antiproteasica dell’A1AT è rivolta prevalentemente contro l’elastasi neutrofila (EN), proteasi coinvolta nel rimaneggiamento delle fibre elastiche che compongono la matrice connettivale. L’AAT viene prodotta normalmente nel fegato, nei monociti, nei macrofagi alveolari e nel pancreas esocrino(1) ma, solo gli epatociti hanno capacità secretiva Giornalmente vengono rilasciati in circolo circa 2 g di AAT e la molecola possiede una emivita di circa 4-5 giorni. La sua sintesi aumenta in risposta a vari stimoli, quali stati infiammatori, neoplasie, estrogeni, interventi chirurgici, interleuchina 6 e oncostatina-M (l’AAT aumenta in certe neoplasie). Una volta secreta, la proteina diffonde in numerosi organi dove protegge le strutture extra-cellulari dall’attacco dell’elastasi rilasciata dai neutrofili attivati o senescenti. (1). La patogenesi dell’enfisema polmonare nel deficit di AAT (DAAT) è legata ai ridotti valori plasmatici della proteina che, quindi, non è in grado di modulare l’azione dell’elastasi rilasciata dai neutofili negli alveoli polmonari, con conseguente distruzione dei setti interalveolari. Un importante cofattore nella patogenesi dell’enfisema polmonare nei pazienti affetti da DAAT è rappresentato dal fumo di sigaretta che determina l’inattivazione dell’AAT presente negli alveoli attraverso un processo di ossidazione. Poiché il danno polmonare nei pazienti affetti da DAAT è legato ai bassi valori sierici della glicoproteina, la terapia sostitutiva con somministrazione endovenosa di AAT umana parzialmente purificata è in grado di contrastare l’insorgenza dell’enfisema polmonare (2). A differenza di ciò che avviene a livello polmonare, il danno epatico è legato all’azione tossica esercitata dall’AAT mutata che si accumula nelle cisterne del reticolo endoplasmatico rugoso (RER) degli epatociti, principale sito di sintesi della proteina. La proteina mutata presenta, rispetto alla proteina normale, una configurazione tridimensionale alterata. Ciò favorisce la sua polimerizzazione all’interno del RER, determinando un ritardo nella successiva tappa di rilascio e secrezione della proteina e il suo accumulo all’interno del RER (3).