La Sindrome di Jeune (ATD) è una rara condrodisplasia ad ereditarietà autosomica recessiva. Il fenotipo è caratterizzato da malformazioni scheletriche con polidattilia, riduzione delle costole e della gabbia toracica che causano insufficienza respiratoria spesso letale nel primo anno di vita, a cui si possono associare degenerazione retinica, anormalità epatiche e renali e ritardo mentale. L’identificazione di mutazioni nei geni IFT80, DYNC2H1, TTC21B e WDR19 ha determinato l’inserimento dell’ATD nel gruppo delle “ciliopatie”, patologie causate da mutazioni a carico di geni essenziali per la sintesi e la funzionalità delle cilia. L’ATD è una patologia geneticamente eterogenea per la quale molti casi non sono stati definiti. Nel nostro centro sono stati diagnosticati due gemelli dizigoti, di origine sarda, affetti da una forma grave di ATD che ha portato alla morte di uno dei due dopo circa sei mesi di vita. Al fine di chiarire la patogenesi molecolare della malattia la famiglia è stata inclusa in un progetto di exome sequencing. Il sequenziamento è stato effettuato con l’Exome Capture kit Agilent e l'Hiseq2000. I dati grezzi sono stati mappati con il software BWA sulla versione hg19 del genoma umano. SNPs e In/Dels sono stati annotati con ANNOVAR. Le varianti sono state analizzate filtrando quelle non presenti nei database di SNPs e quelle potenzialmente patologiche. La patogenicità è stata predetta con il software PolyPhen-2. L’analisi dell’esoma ha evidenziato la presenza di una variante (c.G3694A) non descritta nel gene DYNC2H1(MIM603297). La variante, rilevata in omozigosi nei gemelli affetti e assente nei fratelli sani, è una mutazione missenso che causa la sostituzione di un residuo di acido aspartico con un residuo di asparagina (p.D1232N) in corrispondenza di un dominio ad α elica nella regione N-terminale 2. Studi effettuati sul Dictyostelium indicano che il dominio è responsabile del processo di omodimerizzazione delle catene pesanti. L’identificazione di una nuova mutazione nel gene DYNC2H1 conferma il ruolo delle dineine nell’eziopatogenesi dell’ATD. Studi funzionali sono in corso al fine di chiarire in che modo la mutazione determini un’alterazione nella funzionalità o nella stabilità della proteina nell’uomo.
L’exome sequencing identifica una nuova mutazione nel gene dync2h1 in due gemelli affetti da sindrome di Jeune
COSSU, CARLA;INCANI, FEDERICA;COIANA, ALESSANDRA;SABA, LUISELLA;MASALA, MADDALENA;ROSATELLI, MARIA CRISTINA
2012-01-01
Abstract
La Sindrome di Jeune (ATD) è una rara condrodisplasia ad ereditarietà autosomica recessiva. Il fenotipo è caratterizzato da malformazioni scheletriche con polidattilia, riduzione delle costole e della gabbia toracica che causano insufficienza respiratoria spesso letale nel primo anno di vita, a cui si possono associare degenerazione retinica, anormalità epatiche e renali e ritardo mentale. L’identificazione di mutazioni nei geni IFT80, DYNC2H1, TTC21B e WDR19 ha determinato l’inserimento dell’ATD nel gruppo delle “ciliopatie”, patologie causate da mutazioni a carico di geni essenziali per la sintesi e la funzionalità delle cilia. L’ATD è una patologia geneticamente eterogenea per la quale molti casi non sono stati definiti. Nel nostro centro sono stati diagnosticati due gemelli dizigoti, di origine sarda, affetti da una forma grave di ATD che ha portato alla morte di uno dei due dopo circa sei mesi di vita. Al fine di chiarire la patogenesi molecolare della malattia la famiglia è stata inclusa in un progetto di exome sequencing. Il sequenziamento è stato effettuato con l’Exome Capture kit Agilent e l'Hiseq2000. I dati grezzi sono stati mappati con il software BWA sulla versione hg19 del genoma umano. SNPs e In/Dels sono stati annotati con ANNOVAR. Le varianti sono state analizzate filtrando quelle non presenti nei database di SNPs e quelle potenzialmente patologiche. La patogenicità è stata predetta con il software PolyPhen-2. L’analisi dell’esoma ha evidenziato la presenza di una variante (c.G3694A) non descritta nel gene DYNC2H1(MIM603297). La variante, rilevata in omozigosi nei gemelli affetti e assente nei fratelli sani, è una mutazione missenso che causa la sostituzione di un residuo di acido aspartico con un residuo di asparagina (p.D1232N) in corrispondenza di un dominio ad α elica nella regione N-terminale 2. Studi effettuati sul Dictyostelium indicano che il dominio è responsabile del processo di omodimerizzazione delle catene pesanti. L’identificazione di una nuova mutazione nel gene DYNC2H1 conferma il ruolo delle dineine nell’eziopatogenesi dell’ATD. Studi funzionali sono in corso al fine di chiarire in che modo la mutazione determini un’alterazione nella funzionalità o nella stabilità della proteina nell’uomo.
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